p53
 | Tähän artikkeliin ei ole merkitty lähteitä, joten tiedot kannattaa tarkistaa muista tietolähteistä. Voit auttaa Wikipediaa lisäämällä artikkeliin tarkistettavissa olevia lähteitä ja merkitsemällä ne ohjeen mukaan. |
p53 on proteiini, joka säätelee solusykliä, DNA:n korjausta ja apoptoosia (ohjelmoitua solukuolemaa).[1] Sillä on keskeinen rooli syöpäkasvainten synnyn ehkäisyssä.[1] Ihmisellä p53-proteiinia koodaa kromosomissa 17 sijaitseva TP53-geeni.[2] Kyseisen geenin toiminnan menetys -mutaatioita (jotka johtavat toimimattoman p53-proteiinin muodostumiseen) esiintyy jopa yli puolessa kaikista syövistä, ja se onkin kaikista yleisimmin mutatoitunut geeni ihmisen syövissä.[1] TP53 on ihmisellä keskeinen kasvunrajoitegeeni.[1]
Proteiinin nimi tulee sen massasta, joka on 53 kilodaltonia.lähde?
Historia
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]p53 löydettiin vuonna 1979.[3] Sitä pidettiin alun perin syöpää edistävänä proteiinina, kunnes vuonna 1989 todettiin sen villityypin (mutatoitumaton, normaalisti toimiva muoto) estävän syövän kehittymistä.[3]
Science-lehti valitsi p53:n vuoden molekyyliksi vuonna 1993.[4]
Muilla eliöillä
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]p53-perheeseen kuuluva geeni on todettu eräillä yksisoluisilla aitotumallisilla eliöillä (esimerkiksi Monosiga brevicollis).[3] Näillä eliöillä syövän riski on hyvin pieni, joten geenin rooli on luultavasti alun perin ollut genomin vakauttaminen eikä syövän ehkäisy.[3] Varsinainen p53 ilmeni jo varhaisilla selkärankaisilla ja on siitä lähtien säilynyt evoluutiossa.[3]
Rakenne
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]p53 koostuu 393 aminohaposta, ja siinä on viisi toiminnallista domeenia:[3]
- Transkriptiota aktivoiva domeeni N-päässä (engl. transactivation domain, TAD)[3]
- Proliinia runsaasti sisältävä domeeni (engl. proline-rich domain, PRD)[3]
- Keskeinen DNA:ta sitova domeeni (engl. central DNA-binding domain, DBD)[3]
- Proteiinin tetramerisaatiosta vastaava domeeni (engl. tetramerization domain, TD)[3]
- C-pään säätelevä domeeni (engl. C-terminal regulatory domain, CRD)[3]
Mikäli soluun ei kohdistu erityistä stressiä, p53 esiintyy monomeerina (yksittäin), dimeerina (kaksi molekyyliä toisiinsa liittyneenä) tai tetrameerina (neljä molekyyliä toisiinsa liittyneenä).[3] Kun soluun kohdistuu stressiä, p53 aktivoituu ja muodostaa tetrameereja.[3]
Mutaatiot
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Suurin osa TP53:n mutaatiosta on missense-mutaatioita (aminohappo vaihtuu toiseksi).[3] Tällöin p53:n sitoutuminen DNA:han voi heikentyä tai koko proteiinin rakenne muuttua siten, että transkriptiotekijänä toimiminen estyy.[3] Myös nonsense-mutaatioita (aminohappoa koodaava kodoni muuttuu lopetuskodoniksi, ja proteiinisynteesi päättyy ennenaikaisesti) esiintyy.[3]
Toiminnallisesti mutaatioiden vaikutukset p53:n toimintaan voidaan jakaa kolmeen kategoriaan.[3] Käytännössä näitä on kuitenkin vaikea täysin erottaa toisistaan, vaan kaikkia vaikutuksia voi esiintyä samanaikaisesti.[3]
- Toiminnan menetys -mutaatiot: p53 menettää villityypin toimintoja.[3]
- Vallitseva negatiivinen vaikutus (engl. dominant negative effect, DNE): mutatoitunut p53 häiritsee jäljellä olevan villityypin toimintaa.[3]
- Toiminnan saaminen -mutaatiot (engl. gain of function mutation, GOF): p53 saa syövän kasvua edistäviä toimintoja.[3]
Sairaudet ja hoidot
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Li-Fraumenin oireyhtymässä toinen TP53-alleeli on mutatoitunut itusolulinjassa.[1][5] Oireyhtymä lisää useiden syöpien riskiä merkittävästi: 50 % sairastuu syöpään alle 30–40-vuotiaana ja elinikäinen syöpäriski on 70–90 %.[3][5] Suurin osa tapauksista on perinnöllisiä, mutta uusien (de novo) mutaatioiden osuus on 7–20 %.[5]
Koska p53:lla on keskeinen rooli syövän synnyn ehkäisyssä, siitä on yritetty kehittää myös vastausta syöpään. In vitro on onnistuttu saamaan syöpäsolut käynnistämään apoptoosi tai lakkaamaan lisääntymästä, kun niihin lisätty p53:a. On myös löydetty molekyylejä, jotka in vitro voivat palauttaa p53-proteiinin aktiiviseen muotoon. Vastaavaa vaikutusta ei ole vielä havaittu in vivo.lähde?
TP53:lla on polymorfismia kodonissa 72 (koodaa joko proliinia tai arginiinia).[6] Näistä Arg72-polymorfismi on alttiimpi korkean riskin papilloomavirusten muodostaman E6-proteiinin p53:a hajottavalle vaikutukselle.[6] Arg72-polymorfismiin liittyy korkeampi kohdunkaulan syövän riski kuin Pro72-polymorfismiin.[6]
Toiminta
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Normaalisti (mikäli soluun ei kohdistu erityistä stressiä) p53:n pitoisuus soluissa on hyvin matala.[1] Tämä johtuu entsyymistä nimeltä MDM2, joka liittää p53:een ubikitiinia.[1] Tämä johtaa p53:n hajotukseen proteasomeissa.[1] Monissa solun stressitiloissa MDM2:n toiminta estyy ja p53 pääsee aktivoitumaan.[1] Laukaisevia tekijöitä voivat olla:[3]
- DNA-vaurio[1][3]
- Syöpägeenin aktivaatio[1][3]
- Ribosomien stressi[3]
- Telomeerien kuluminen[1][3]
- Ravinteiden puute[3]
- Hapen puute[1][3]
p53:n toiminta perustuu sen kykyyn tunnistaa vaurioitunutta DNA:ta, ja se voi vastata tilanteeseen useilla tavoilla:
- Se aktivoi DNA:ta korjaavan GADD45-proteiinin
- Se aktivoi p21-proteiinin, joka estää solua siirtymästä solusyklin G1-vaiheesta S-vaiheeseen ja estää siten solun lisääntymisen.
- Jos solu on jo siirtynyt S-vaiheeseen, p53 käynnistää apoptoosin eli solun itsetuhon.lähde?
Transkription aktivointi
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]p53 toimii transkriptiotekijänä, joka säätelee suoraan yli 300:n ja epäsuorasti jopa tuhansien geenin luentaa.[3] Se tunnistaa kaksi 10 emäsparin palindromista DNA-sekvenssiä ja N-pään domeeni vuorovaikuttaa transkriptioihin yleisesti osallistuvan TBP-proteiinin kanssa. Toimiakseen transkriptiofaktorina p53 tarvitsee koaktivaattori p300/CBP:n, joka kiinnittyy proteiinin N-päähän.lähde?
Säätely
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Tärkeä p53:n aktiivisuuden säätelijä on Mdm2-proteiini, joka inhiboi p53:a ja altistaa sen hajottamiselle. p53 taas aktivoi Mdm2:n transkriptiota, mikä muodostaa takaisinkytkentäsilmukan, joka pitää p53:n konsentraation vakaana. Normaalisti p53:n puoliintumisaika onkin vain 20 minuuttia, mutta kiinnittyminen vaurioituneeseen DNA:han stabiloi sen. Mdm2:n säätelyn edellytyksenä on p300/CBP:n kiinnittyminen p53:een.lähde?
Karsinogeeniset ympäristötekijät aktivoivat p53:a eri reaktioteiden kautta joko fosforyloimalla proteiinin seriini-tähteitä tai asetyloimalla lysiini-tähteitä. Fosforylointi on asetylointia tyypillisempää.lähde?
Vaurioituneen DNA:n tunnistaminen
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Proteiinin C-pää tunnistaa lyhyitä, alle 40 emäksen yksijuosteisia DNA-jaksoja ja virheellisiä emäspareja. Vaurioituneen DNA:n tunnistaminen aiheuttaa p53:ssa konformationaalisen muutoksen, jonka jälkeen se irtoaa vaurioituneesta DNA:sta ja kiinnittyy kohde-DNA:han, jonka se aktivoi (ks. transkription aktivointi).lähde?
Geenin sijainti
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Ihmisen TP53-geeni sijaitsee kromosomissa 17 (tarkemmin 17p13.1).[7]
Sen sijainti on paikallistettu myös muissa eläimissä:lähde?
- Hiiri: kromosomi 11
- Rotta: kromosomi 10
- Koira: kromosomi 5
- Sika: kromosomi 12
Lähteet
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Kumar, Vinay ym.: Robbins and Cotran pathologic basis of disease, s. 293-296. Philadelphia, Pa: Elsevier; Saunders, 2015. ISBN 978-1-4557-2613-4 (englanniksi)
- ↑ TP53 tumor protein p53 [ Homo sapiens (human) ] 10.5.2026. National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information. Viitattu 13.5.2026. (englanniksi)
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Yanqing Liu, Zhenyi Su, Omid Tavana, Wei Gu: Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression. Cancer Cell, 2024-06, 42. vsk, nro 6, s. 946–967. PubMed:38729160 doi:10.1016/j.ccell.2024.04.009 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
- ↑ Daniel E. Koshland: Molecule of the Year. Science, 24.12.1993, 262. vsk, nro 5142. doi:10.1126/science.8266084 ISSN 0036-8075 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
- 1 2 3 Schneider, Katherine ym.: Li-Fraumeni Syndrome GeneReviews® [Internet]. 1.5.2025. National Library of Medicine. National Center for Biotechnological Information. Viitattu 23.5.2026. (englanniksi)
- 1 2 3 Kumar, V & Abbas, Abul K & Aster, Jon C: Pathologic Basis of Disease, s. 326. 9. painos. Philadelphia, PA: Elsevier Inc., 2015. ISBN 978-1-4557-2613-4 (englanniksi)
- ↑ O W McBride, D Merry, D Givol: The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1986-01, 83. vsk, nro 1, s. 130–134. PubMed:3001719 ISSN 0027-8424 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
